Aprende cómo se transmiten las señales dentro de una célula desde el receptor de la membrana celular. Las cadenas de moléculas que pasan las señales intracelulares se conocen como vías de transducción de señales intracelulares.

Introducción

Una vez que la molécula señalizadora (ligando) de una célula se une al receptor de otra, ¿está completo el proceso de señalización?
Si hablamos de receptores intracelulares que se unen a su ligando en el interior de la célula y activan los genes de manera directa, la respuesta podría ser sí. En la mayoría de los casos, sin embargo, la respuesta es no, ¡para nada! En el caso de los receptores ubicados en la membrana celular, la señal debe ser transmitida por otras moléculas dentro de la célula, en una especie de juego del "teléfono".
Las cadenas de moléculas que transmiten las señales dentro de una célula se conocen como vías de transducción intracelular de señales. Aquí veremos las características generales de las vías de transducción intracelular de señales, así como algunos mecanismos de transmisión usados comúnmente en estas vías.

La unión inicia una vía de señalización

Cuando un ligando se une a un receptor de superficie celular, el dominio intracelular del receptor (la región que se encuentra al interior de la célula) cambia de algún modo. En general adopta una forma nueva que puede activarlo como una enzima o que le permite unirse a otras moléculas.
Los cambios en el receptor ponen en marcha una serie de pasos en la señalización. Por ejemplo, el receptor puede activar a otra molécula señalizadora dentro de la célula, la cual a su vez activa a su propio objetivo. Esta reacción en cadena puede conducir finalmente a un cambio en las características o el comportamiento de la célula, como se muestra en la ilustración siguiente.
Esquema caricaturizado que muestra cómo los componentes de una vía de señalización hipotética se activan de manera secuencial. Cada uno enciende al siguiente para producir una respuesta celular.
Debido a que el flujo de información es direccional, el término corriente arriba con frecuencia se usa para describir las moléculas y los sucesos que se presentan primero en la cadena de transmisión, mientras que corriente abajo se usa para describir los que vienen después (en relación a una molécula específica de nuestro interés). Por ejemplo, en el diagrama, el receptor está corriente abajo del ligando pero corriente arriba de las proteínas en el citosol. Muchas vías de transducción de señales amplifican la señal inicial, de manera que una molécula de ligando puede producir la activación de muchas moléculas diana corriente abajo.
Las moléculas que transmiten una señal por lo general son proteínas. Sin embargo, las moléculas no protéicas, como los iones y los fosfolípidos, también pueden jugar papeles importantes.

Fosforilación

La ilustración de arriba presenta varios globos (moléculas señalizadoras) etiquetadas como "encendida" o "apagada". ¿Qué significa en realidad que un globo esté encendido o apagado? Las proteínas pueden activarse o desactivarse de varias maneras. Una de las formas más comunes para alterar la actividad de una proteína es la adición de un grupo fosfato a uno o más sitios de la proteína, un proceso llamado fosforilación.
Diagrama de una proteína fosforilada que tiene un grupo fosfato unido a una serina, donde se muestra la estructura química real del enlace.
Los grupos fosfato no se pueden pegar a cualquier parte de una proteína. Usualmente se unen a alguno de los tres aminoácidos que tiene grupos hidroxilo (-OH) en sus cadenas laterales: tirosina, treonina y serina. La transferencia de un grupo fosfato es catalizada por una enzima llamada quinasa y las células tienen muchas quinasas diferentes que fosforilan a diferentes moléculas diana.
La fosforilación a menudo actúa como un interruptor, pero sus efectos varían dependiendo de las proteínas. A veces, la fosforilación hace que la proteína sea más activa (al aumentar la catálisis o permitir que se una a otra molécula, por ejemplo). En otros casos, la fosforilación puede desactivar la proteína o hacer que se descomponga.
¿Cómo puede la adición de un pequeño grupo fosfato causar un efecto tan grande en el comportamiento de una proteína? La respuesta está en la bioquímica básica: añadir un grupo fosfato es unir un gran conjunto de carga negativa a la superficie de la proteína.
Esta carga negativa puede atraer o repeler a los aminoácidos dentro de la misma proteína, lo que produce un cambio en su forma. Debido a que la función de una proteína depende de su estructura, cambiar la forma de la misma puede alterar su capacidad para funcionar como enzima, y aumentar o bien disminuir su actividad. De manera alternativa, la fosforilación puede proporcionar un sitio de acoplamiento para un compañero de interacción (digamos uno con un montón de cargas positivas) o evitar la unión con otra molécula.
Estos son solo algunos ejemplos, pero dan una idea de cómo un grupo fosfato puede afectar directamente el comportamiento químico de una proteína.
En general, la fosforilación no es permanente. Las células tienen enzimas llamadas fosfatasas que devuelven a las proteínas a su estado no fosforilado al quitarles un grupo fosfato.
Diagrama caricaturizado que muestra cómo una quinasa fosforila a una proteína mediante la adición de un fosfato del ATP y se genera ADP como producto secundario, y cómo una fosfatasa la desfosforila liberando Pi (fosfato inorgánico). Ambas reacciones conforman un ciclo en el que la proteína alterna entre dos estados.

Ejemplo de fosforilación: la cascada de señalización del MAPK

Para tener una mejor idea de cómo funciona la fosforilación, examinemos un ejemplo real de una vía de señalización que usa esta técnica: la señalización del factor de crecimiento. Específicamente, veremos una parte de la vía del factor de crecimiento epidérmico (EGF) que actúa mediante una serie de quinasas para producir una respuesta celular.
Este diagrama muestra parte de la vía de señalización del factor de crecimiento epidérmico:
La fosforilación (marcada como P) es importante en muchas etapas de esta vía.
  • Cuando los ligandos del factor de crecimiento se unen a sus receptores, los receptores forman parejas y actúan como quinasas: unen grupos fosfato en las colas intracelulares de cada uno. Lee más al respecto en el artículo sobre receptores y ligandos.
  • Los receptores activados disparan una serie de pasos (que aquí se omiten porque no involucran fosforilación) que activan la quinasa Raf.
  • La Raf en forma activa fosforila y activa la MEK, que a su vez fosforila y activa las ERK.
  • Las ERK fosforilan y activan varias moléculas diana que incluyen factores de transcripción como c-Myc y objetivos citoplásmicos. Las moléculas diana activadas promueven el crecimiento y la división celular.
Juntas, Raf, MEK y las ERK forman una vía de señalización de tres niveles de quinasas llamada cascada de proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAPK). (Un mitógeno es una señal que hace que las células sufran mitosis, es decir, que se dividan). Debido a que juegan un papel central en la promoción de la división celular, los genes que codifican para el receptor de factor de crecimiento, Raf y c-Myc , son protooncogenes, lo que significa que las formas demasiado activas de estas proteínas se asocian al cáncer1^1.
Las vías de señalización de las quinasas MAP están muy extendidas en la biología: se encuentran en una gran variedad de organismos, desde los humanos, hasta las levaduras y plantas. La similitud de las cascadas MAPK en diversos organismos sugiere que esta vía apareció temprano en la historia evolutiva de la vida y ya estaba presente en un ancestro común de las plantas, los animales y los hongos modernos2^2.

Segundos mensajeros

Aunque las proteínas son importantes en las vías de transducción de señales, otros tipos de moléculas pueden participar también. Muchas vías involucran segundos mensajeros, moléculas no proteicas que pasan la señal iniciada por la unión de un ligando (el "primer mensajero") a su receptor.
Entre los segundos mensajeros se incluyen los iones Ca2+\text {Ca}^{2+}; el AMP cíclico (AMPc), un derivado del ATP; y el inositol fosfato, que está compuesto de fosfolípidos.

Iones calcio

Los iones calcio son un tipo de segundo mensajero ampliamente utilizado. En la mayoría de las células, la concentración de iones calcio (Ca2+\text {Ca}^{2+}) en el citosol es muy baja, ya que las bombas de iones en la membrana plasmática trabajan continuamente para sacarlos de la célula. Para propósitos de señalización, los Ca2+\text {Ca}^{2+} pueden almacenarse en compartimientos como el retículo endoplásmico.
En las vías que usan iones calcio como segundos mensajeros, los pasos de señalización corriente arriba liberan un ligando que se une a los canales de iones calcio activados por ligando y los abre. Estos canales se abren y permiten que los niveles altos de Ca2+\text{Ca}^{2+} presentes al exterior de la célula (o dentro de los compartimientos de almacenamiento intracelulares) entren hacia el citoplasma, lo que eleva la concentración de Ca2+\text{Ca}^{2+} citoplásmico.
¿Cómo ayuda a transmitir la señal el Ca2+\text{Ca}^{2+} liberado? Algunas proteínas en la célula tienen sitios de unión para los iones Ca2+\text{Ca}^{2+}. Los iones liberados se unen a dichas proteínas, lo que cambia su forma (y con ello, su actividad). Las proteínas presentes y la respuesta producida son diferentes en distintos tipos de células. Por ejemplo, la señalización por Ca2+\text{Ca}^{2+} en las células β del páncreas produce la liberación de insulina, mientras que en las células musculares, el Ca2+\text{Ca}^{2+} produce la contracción muscular.

AMP cíclico (AMPc)

Otro segundo mensajero utilizado en muchos tipos de células diferentes es el monofosfato de adenosina cíclico (AMP cíclico o AMPc), una pequeña molécula derivada del ATP. En respuesta a las señales, una enzima llamada adenilato ciclasa convierte el ATP en AMPc al quitarle dos fosfatos y unir el fosfato restante al azúcar para formar un anillo.
Reacción que convierte el ATP en AMPc. Muestra las estructuras de las moléculas.
Imagen modificada de "Propagación de la señal: Figura 3", de OpenStax College, Biology (CC BY 3.0).
Una vez generado, el AMPc puede activar una enzima llamada proteína quinasa A (PKA), lo que le permite fosforilar a sus objetivos y transmitir así la señal. La proteína quinasa A se encuentra en varios tipos de células y tiene diferentes proteínas diana en cada una. De este modo, el mismo segundo mensajero AMPc puede generar respuestas diferentes en contextos distintos.
Diagrama de una vía que usa AMPc como segundo mensajero. Un ligando se une a un receptor, lo que lleva indirectamente a la activación de la adenilato ciclasa que convierte el ATP en AMPc. El AMPc se une a la proteína quinasa A y la activa, esto le permite a PKA fosforilar factores corriente abajo para producir una respuesta celular.
La señalización por AMPc se apaga con la acción de unas enzimas llamadas fosfodiesterasas, las cuales rompen el anillo del AMPc y lo convirten en monofosfato de adenosina (AMP).

Inositol fosfatos

Generalmente pensamos en los fosfolípidos de la membrana plasmática como componentes estructurales de la célula, sin embargo, también pueden ser participantes importantes en la señalización. Los fosfolípidos llamados fosfatidilinositoles, pueden fosforilarse y dividirse por la mitad, lo que libera dos fragmentos que actúan como segundos mensajeros.
Un lípido en este grupo que es particularmente importante en la señalización es el PIP2\text{PIP}_2. En respuesta a una señal, una enzima llamada fosfolipasa C divide (corta) el PIP2\text{PIP}_2 en dos fragmentos, DAG e IP3\text{IP}_3. Ambos fragmentos pueden actuar como segundos mensajeros.
Escisión del PIP2 para producir DAG e IP3. Muestra las estructuras de las diversas moléculas.
Imagen modificada de "Propagación de la señal: Figura 4", de OpenStax College, Biology (CC BY 3.0).
El DAG permanece en la membrana plasmática y activa una molécula diana llamada proteína quinasa C (PKC), lo que le permite fosforilar a su vez sus propios objetivos. El IP3\text{IP}_3 se difunde hacia el citoplasma y se une a los canales de calcio activados por ligando del retículo endoplásmico, lo que libera Ca2+\text{Ca}^{2+} que continúa la cascada de señales.
Imagen de una vía de señalización que usa inositol trifosfato y iones calcio como segundos mensajeros. Después de que un ligando se une a un receptor en la membrana, se activa de manera indirecta la fosfolipasa C, la cual separa PIP2 para producir IP3 y DAG. El DAG se queda en la membrana y activa la proteína quinasa C, que a su vez fosforila a sus moléculas diana. El IP3 es liberado en el citosol donde se une a un canal de iones calcio en el retículo endoplásmico, e induce la apertura del canal. Los iones calcio almacenados en el RE salen al citosol y se unen a proteínas ligadas a calcio. Estas, a su vez, disparan una respuesta celular.

¡Y...es aún más complicado que eso!

Las vías de señalización pueden complicarse con rapidez. Por ejemplo, la versión completa de la vía de señalización del factor de crecimiento epidérmico que vimos anteriormente parece una enorme bola de pelos ¡y llenaría todo un póster si intentaras dibujarla! Puedes verlo por tí mismo en un video de Sal sobre la vía MAPK.
Esta complejidad surge porque las vías pueden interactuar unas con otras y, en muchas ocasiones, lo hacen. Cuando las vías interactúan, permiten a la célula realizar operaciones lógicas y "calcular" la mejor respuesta a múltiples fuentes de información. Por ejemplo, es posible que se requieran señales de dos diferentes vías para activar una respuesta, lo que es semejante a la operación lógica "AND" ("Y"). De manera alternativa, si cualquiera de la dos vías puede disparar la misma respuesta, será como realizar la operación lógica "OR" ("O").
Diagrama a la izquierda: el operador lógico "Y" en una vía de señalización celular. Para poder activarse y producir una respuesta, debe fosforilarse un intermediario en dos residuos diferentes, uno por cada vía. La respuesta ocurre solo si la primera Y la segunda vía están activas.
Diagrama de la derecha: el operador lógico "O" en una vía de señalización celular. Para activar y producir una respuesta se debe fosforilar un intermediario en un solo residuo, y cualquiera de dos vías puede fosforilar al mismo residuo. La respuesta ocurre si la primera O la segunda vía están activas.
Otra fuente de complejidad en la señalización es que la misma molécula señalizadora puede producir diferentes resultados según qué moléculas están presentes en la célula3^3. Por ejemplo, el ligando acetilcolina produce efectos opuestos en el músculo esquelético y en el músculo cardíaco porque estos tipos de células producen diferentes tipos de receptores de acetilcolina que desencadenan distintas vías3^3.
Especificidad del tipo de célula en respuesta a la acetilcolina.
Panel izquierdo: célula del músculo esquelético. La molécula de acetilcolina se une a un canal iónico activado por ligando, y provoca que se abra y permita el paso de iones de carga positiva hacia adentro de la célula. Esto genera la contracción muscular.
Panel derecho: célula de músculo cardíaco. La molécula de acetilcolina se une a un receptor acoplado a proteína G, lo que dispara una respuesta corriente abajo que provoca la inhibición de la contracción muscular.
Estos son solo algunos ejemplos de la complejidad que hace que las vías de señalización sean tan desafiantes, pero fascinantes, de estudiar. Las vías de señalización intercelular, en especial la del factor de crecimiento epidérmico que vimos anteriormente, son un foco de estudio para los investigadores que desarrollan nuevos medicamentos contra el cáncer7,8^{7,8}.

Créditos:

Este artículo es un derivado modificado de “Propagation of the signal (Propagación de la señal)”, de OpenStax College, Biología (CC BY 3.0). Descarga gratis el artículo original en http://cnx.org/contents/185cbf87-c72e-48f5-b51e-f14f21b5eabd@9.85.
El artículo modificado está autorizado bajo una licencia CC BY-NC-SA 4.0.

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