Tipos de moléculas señalizadoras y los receptores a los que se unen en las células diana. Receptores intracelulares, canales de iones activados por ligando, receptores acoplados a proteína G y receptores tirosina quinasa.

Introducción

Así como un viaje de miles de millas comienza con un solo paso, la compleja vía de señalización dentro de una célula empieza con un solo suceso clave: la unión de una molécula señalizadora, o ligando, a la molécula que lo recibe o receptor.
Los receptores y ligandos son de muchas formas, pero todos tienen algo en común: vienen en pares combinados en los que un receptor solo reconoce uno o algunos ligandos específicos y un ligando que solo se une a uno o algunos receptores diana. La unión del ligando al receptor cambia su forma o actividad, lo que le permite transmitir una señal o producir directamente un cambio dentro de la célula.
Etapas de la transduccción de señales: unión ligando-receptor, transmisión de señal, respuesta.
Este artículo se enfoca en la primera etapa (recepción de la señal).
En esta sección veremos diferentes tipos de receptores y ligandos, y examinaremos cómo interactúan entre ellos para convertir la información proveniente del exterior celular en un cambio dentro de la célula.

Tipos de receptores

Los receptores son de muchos tipos, pero pueden dividirse en dos categorías principales: receptores intracelulares, que se encuentran dentro de la célula (en el citoplasma o en el núcleo) y receptores de la superficie celular, que se localizan en la membrana plasmática.

Receptores intracelulares

Los receptores intracelulares son proteínas receptoras que se encuentran al interior de la célula, generalmente en el citoplasma o en el núcleo. En la mayoría de los casos, los ligandos de los receptores intracelulares son moléculas pequeñas e hidrofóbicas (que odian el agua), ya que deben poder cruzar la membrana plasmática para alcanzar a sus receptores. Por ejemplo, los receptores principales de las hormonas esteroideas hidrofóbicas, como las hormonas sexuales estradiol (un estrógeno) y testosterona, son intracelulares.1,2^{1,2}
Cuando una hormona entra a una célula y se une a su receptor, hace que este cambie de forma, lo que permite que el complejo receptor-hormona entre al núcleo (si no se encontraba ya ahí) y regule la actividad génica. La unión de la hormona expone regiones del receptor que pueden unirse a secuencias específicas del ADN. Estas secuencias se encuentran junto a ciertos genes en el ADN celular y, cuando el receptor se une ellas, altera sus niveles de transcripción.
En el proceso de expresión génica, una célula lee la información contenida en un gen, o segmento de ADN, para generar un producto funcional, en muchos casos, una proteína. La expresión de un gen eucarionte que codifica para una proteína puede dividirse en dos etapas principales:
  1. Transcripción, en la que una secuencia de ADN de un gen se copia en una molécula de ARN. La molécula de ARN sufre modificaciones en el núcleo para producir un ARN mensajero o ARNm maduro.
  2. Traducción, en la que se utiliza la información de la molécula de ARNm para producir una proteína con una secuencia de aminoácidos específica.
Los distintos tipos de células expresan diferentes conjuntos de genes y una sola célula puede cambiar su patrón de expresión génica a lo largo de su vida. Los cambios en la expresión génica alteran el conjunto de proteínas que la célula produce, lo que a su vez cambia su comportamiento, su metabolismo e incluso su identidad celular.
Puedes aprender más acerca de la expresión génica y sus etapas en el video sobre transcripción y traducción.
Diagrama de una vía de señalización que involucra a un receptor intracelular. El ligando atraviesa la membrana plasmática y se une al receptor en el citoplasma. El receptor se mueve entonces hacia el núcleo, donde se une al ADN para regular la transcripción.
Crédito de imagen: "Moléculas señalizadoras y receptores celulares: Figura 3", de OpenStax College, Biología (CC BY 3.0).
Muchas vías de señalización, que involucran tanto receptores intracelulares como de superficie celular, producen cambios en la transcripción de los genes. Sin embargo, los receptores intracelulares son únicos porque provocan dichos cambios de manera directa, al unirse al ADN y alterar la transcripción por sí mismos.

Receptores de superficie celular

Los receptores de superficie celular son proteínas ancladas a la membrana que se unen al ligando en la parte exterior de la célula. En este tipo de señalización, el ligando no necesita cruzar la membrana plasmática. De este modo, muchos tipos de moléculas (incluyendo a las grandes moléculas hidrofílicas "que aman el agua") pueden actuar como ligandos.
Un receptor de superficie celular típico tiene tres diferentes dominios o regiones protéicas: un dominio extracelular ("fuera de la célula") que se puede unir al ligando, un dominio hidrofóbico que se extiende a través de la membrana y un dominio intracelular ("dentro de la célula") que transmite la señal. El tamaño y la estructura de estas regiones puede variar mucho de acuerdo al tipo de receptor y la región hidrofóbica puede constar de varios tramos de aminoácidos que entrecruzan la membrana.
Este diagrama muestra un receptor acoplado a proteína G (GPCR), un tipo de receptor que veremos a detalle más adelante en el artículo. Los GPCR tienen siete dominios que cruzan la membrana, como se ve en los siete segmentos que atraviesan la región gris que representa a la membrana plasmática.
GPCR con siete dominios transmembrana. El extremo N-terminal está fuera de la célula y extremo C-terminal está dentro.
Imagen modificada de "GPCR," de Retama, CC BY-SA 3.0. La imagen modificada se encuentra bajo una licencia CC BY-SA 3.0.
Existen muchos tipos de receptores de superficie celular, pero aquí solo veremos tres tipos comunes: canales de iones activados por ligando, receptores acoplados a proteínas G y receptores tirosina-quinasa.

Canales iónicos activados por ligando

Los canales iónicos activados por ligando son canales de iones que abren en respuesta a la unión de un ligando. Para formar un canal, este tipo de receptores de superficie celular tiene una región que atraviesa la membrana con un canal hidrofílico (que ama el agua) en medio. El canal permite que los iones crucen la membrana sin tener que tocar el centro hidrofóbico de la bicapa de fosfolípidos.
Cuando un ligando se une a la región extracelular del canal, la estructura de la proteína cambia de tal manera que los iones de un tipo en particular, como el Ca2+\text{Ca}^{2+} o el Cl\text{Cl}^-, pueden pasar a través de él. En algunos casos sucede al contrario: el canal generalmente está abierto y la unión del ligando hace que se cierre. Los cambios en los niveles de iones dentro de la célula pueden cambiar la actividad de otras moléculas, como las enzimas que se unen a iones y los canales sensibles a voltaje, para generar una respuesta. Las células nerviosas, o neuronas, tienen canales activados por ligando que se unen a neurotransmisores.
Diagrama de un canal de iones activado por ligando. Cuando el ligando se une a un canal de iones cerrado en la membrana plasmática, el canal se abre y los iones pueden pasar a través de él, y se mueven hacia el interior o el exterior de la célula (en la dirección de su gradiente de concentración).
Imagen modificada de "Moléculas señalizadoras y receptores celulares: Figura 4", de OpenStax College, Biología (CC BY 3.0).

Receptores acoplados a proteína G

Los receptores acoplados a proteína G (GPCR) son una gran familia de receptores de superficie celular que comparten una estructura y métodos de señalización similares. Todos los miembros de la familia GPCR tienen siete segmentos de proteína diferentes que cruzan la membrana y transmiten señales dentro de la célula mediante un tipo de proteína llamada proteína G (ve más adelante para más detalles).
Los GPCR son diversos y se unen a muchos tipos de ligandos diferentes. Una clase particularmente interesante de GPCR son los receptores olfativos (de olor). Hay alrededor de 800800 de ellos en los humanos y cada uno se une a su propia "molécula de olor", como un químico particular en un perfume o cierto compuesto producido por el pescado en descomposición, y produce una señal que se envía al cerebro, ¡lo que nos hace percibir los olores!3^3.
Cuando su ligando no está presente, el receptor acoplado a proteína G espera inactivo en la membrana plasmática. En algunos tipos de GPCR el receptor inactivo ya se encuentra unido a su blanco señalizador, una proteína G4^4.
Las proteínas G son de diferentes tipos pero todas se unen al nucleótido trifosfato de guanosina (GTP), al que pueden degradar (hidrolizar) para formar GDP. Una proteína G unida a GTP está activa o "encendida", mientras que si está unida a un GDP, estará inactiva o "apagada". Las proteínas G que se asocian a GPCR son de un tipo compuesto por tres subunidades conocido como proteínas G heterotriméricas. Cuando se unen a un receptor inactivo, están en su forma "apagada" (unidas a un GDP).
Diagrama del ciclo de señalización del GPCR.
  1. Cuando una molécula señalizadora se une al GPCR, la subunidad alfa de la proteína G cambia el GDP por GTP.
  2. La subunidad alfa se disocia de las subunidades beta y gama e interactúa con otras moléculas, lo que finalmente desencadena una respuesta celular (en algunos casos, las subunidades beta y gama también participan en la señalización).
  3. El GTP se hidroliza a GDP y la molécula señalizadora se desprende del receptor.
  4. La subunidad alfa vuelve a unirse al receptor y a las subunidades beta y gama.
El ciclo puede repetirse cuando ocurre una nueva unión entre el ligando y el receptor.
Imagen modificada de "Moléculas señalizadoras y receptores celulares: Figura 5", de OpenStax College, Biología (CC BY 3.0).
Sin embargo, la unión con un ligando cambia el panorama: el GPCR se activa y hace que la proteína G cambie el GDP por GTP. La proteína G activada se divide en dos piezas (una de ellas se denomina subunidad α, la otra consiste de las subunidades β y γ), que se separan del GPCR. Las subunidades pueden interactuar con otras proteínas, lo que desencadena una vía de señalización que conduce a una respuesta.
Finalmente la subunidad α hidroliza el GTP a GDP, lo que inactiva la proteína G. Luego la proteína G inactiva se reensambla como una unidad de tres partes asociada al GPCR. La señalización celular que utiliza receptores asociados a proteína G es cíclica y puede repetirse una y otra vez en respuesta a la unión con el ligando.
Los receptores acoplados a proteína G tienen diferentes funciones en el cuerpo humano y la alteración de la señalización por GPCR puede provocar enfermedades.
Algunas bacterias causantes de enfermedades liberan toxinas que interrumpen la señalización por receptores acoplados a proteína G, lo que provoca enfermedades como tosferina, botulismo y cólera.
En el cólera, por ejemplo, la bacteria Vibrio cholerae, que se transmite por el agua, produce una toxina llamada colerágeno que se une a las células que recubren el intestino delgado. La toxina entra en las células intestinales, donde modifica una proteína G que controla la apertura de canales de iones, fijándolos en su estado activo de manera permanente. Debido a que la proteína G no puede apagarse por sí misma, los canales iónicos permanecen abiertos mucho más tiempo del que deberían, lo que hace que los iones salgan de las células (junto con agua, por ósmosis). Este pequeño cambio en una vía de señalización por GPCR provoca diarrea, pérdida severa de fluidos y la deshidratación potencialmente fatal que se ve en las víctimas de cólera.
Administrar una solución sencilla de sal y glucosa puede prevenir la deshidratación y salvar vidas. Aprende por qué en el artículo sobre transporte activo.

Receptores tirosina-quinasa

Los receptores ligados a enzimas son receptores de superficie celular con dominios intracelulares asociados a una enzima. En algunos casos, el dominio intracelular del receptor es realmente una enzima que puede catalizar una reacción. Otros receptores asociados a enzimas tienen un dominio intracelular que interactúa con una enzima5^5.
Los receptores tirosina quinasa (RTK) son una clase de receptores ligados a enzimas que se encuentra en humanos y muchas otras especies. Una quinasa es una enzima que transfiere grupos fosfato a una proteína o molécula diana, y un receptor de tirosina quinasa transfiere grupos fosfato específicamente al aminoácido tirosina.
¿Cómo funciona la señalización por RTK? En un ejemplo típico, las moléculas señalizadoras se unen primero a los dominios extracelulares de dos receptores tirosina quinasa vecinos. Los dos receptores se unen o dimerizan. Entonces los receptores pegan fosfatos a sus tirosinas en los dominios intracelulares de cada uno de ellos. La tirosina fosforilada puede transmitir la señal a otras moléculas en la célula.
Diagrama del receptor tirosina-quinasa que muestra la unión de un ligando y la autofosforilación del receptor.
Cuando las moléculas señalizadoras se unen a dos receptores cercanos, los receptores se dimerizan (forman una pareja).
La pareja de receptores fosforila mutuamente sus residuos de tirosina en el dominio intracelular (la región de la proteína que está dentro de la célula).
Los receptores fosforilados pueden interactuar con otras proteínas en la célula para desencadenar vías de señalización que generen una respuesta.
Imagen modificada de "Moléculas señalizadoras y receptores celulares: Figura 7", de OpenStax College, Biología (CC BY 3.0).
En muchos casos, los receptores fosforilados sirven como una plataforma de acoplamiento para otras proteínas que tienen dominios de unión específica. Varias proteínas tienen este tipo de dominios y, cuando una de ellas se une al receptor, puede iniciar una cascada de señalización corriente abajo que genera una respuesta celular6,7^{6,7}.
Los receptores tirosina-quinasa son cruciales para muchos procesos de señalización en seres humanos. Por ejemplo, se unen a factores de crecimiento, moléculas señalizadoras que promueven la división y supervivencia celulares. Entre los factores de crecimiento se encuentran el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), que participa en la sanación de heridas, y el factor de crecimiento nervioso (NGF), cuya provisión regular es necesaria para mantener vivos a ciertos tipos de neuronas8^8. Debido a su función en la señalización por factor de crecimiento, los receptores tirosina-quinasa son esenciales en el cuerpo, pero su actividad debe mantenerse en equilibrio: los receptores de factor de crecimiento demasiado activos se asocian son algunos tipos de cáncer.

Tipos de ligandos

Los ligandos, que son producidos por células señalizadoras e interactúan con los receptores al interior o exterior de las células diana, son de muchos tipos diferentes. Algunos son proteínas, otros son moléculas hidrofóbicas como los esteroides y otros incluso son moléculas gaseosas pequeñas como el óxido nítrico. En esta sección veremos algunos ejemplos de los diferentes tipos de ligandos.

Ligandos que pueden entrar a la célula

Los pequeños ligandos hidrofóbicos pueden atravesar la membrana plasmática y unirse a receptores intracelulares en el núcleo o en el citoplasma. En el cuerpo humano, algunos de los ligandos mas importantes de este tipo son las hormonas esteroideas.
Entre las hormonas esteroideas comunes están la hormona femenina estradiol, que es un tipo de estrógeno, y la hormona masculina testosterona. La vitamina D, una molécula que se sintetiza en la piel mediante la energía luminosa, es otro ejemplo de hormona esteroidea. Debido a que son hidrofóbicas, estas hormonas no tienen problema para atravesar la membrana plasmática, pero deben unirse a proteínas acarreadoras para viajar por el torrente sanguíneo acuoso.
Estructuras químicas del estradiol y la testosterona. Ambas tienen cuatro anillos de carbohidratos fusionados. La diferencia entre ellas se encuentra en el patrón de enlaces dobles en los anillos y en los grupos funcionales a los que están unidos.
Imagen modificada de "Moléculas señalizadoras y receptores celulares: Figura 8", de OpenStax College, Biología (CC BY 3.0).
El óxido nítrico (NO) es un gas que actúa como ligando. Al igual que las hormonas esteroideas, puede atravesar la membrana plasmática de manera directa por difusión gracias a su pequeño tamaño. Una de sus funciones principales es activar una vía de señalización en el músculo liso que rodea los vasos sanguíneos, lo que provoca su relajación y permite que los vasos sanguíneos se expandan (dilaten). De hecho, el medicamento nitroglicerina trata las enfermedades cardíacas mediante la liberación de NO, lo que dilata los vasos sanguíneos para restablecer el flujo de sangre hacia el corazón.
El NO se ha vuelto más conocido en tiempos recientes debido a que la vía que afecta es uno de los objetivos de los medicamentos de prescripción para tratar la disfunción eréctil, como el Viagra.

Ligandos que se unen al exterior de la célula

Los ligandos solubles en agua son polares o cargados y no pueden atravesar la membrana plasmática con facilidad, así que la mayoría de ellos se une a los dominios extracelulares de los receptores de superficie celular y permanece en la superficie exterior de la célula.
Los ligandos peptídicos (proteínas) son la clase más grande y diversa de ligandos solubles en agua. Por ejemplo, los factores de crecimiento, las hormonas como la insulina y ciertos neurotransmisores entran en esta categoría. Los ligandos peptídicos pueden tener desde unos pocos aminoácidos de largo, como las encefalinas analgésicas, hasta cien o más aminoácidos de longitud9^9.
Encefalina: un pequeño ligando peptídico de secuencia Tyr-Gly-Gly-Phe-Met.
Como se mencionó anteriormente, algunos neurotransmisores son proteínas. Muchos otros, sin embargo, son moléculas orgánicas pequeñas e hidrofílicas (que aman el agua). Algunos neurotransmisores son aminoácidos estándar, como el glutamato y la glicina, y otros son aminoácidos modificados o no estándar.
Glicina: un aminoácido.

Créditos:

Este artículo es un derivado modificado de “Moléculas señalizadoras y receptores celulares,” escrito de OpenStax College, Biología (CC BY 3.0). Descarga gratis el artículo original en http://cnx.org/contents/185cbf87-c72e-48f5-b51e-f14f21b5eabd@9.85.
El artículo modificado está autorizado bajo una licencia CC BY-NC-SA 4.0.

Referencias citadas:

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