Biología del cáncer y el ciclo celular. Células cancerosas, cómo se desarrolla el cáncer, oncogenes y supresores tumorales.

Introducción

¿Es importante el control del ciclo celular? Si le preguntas a un oncólogo, un médico que trata a los pacientes con cáncer, muy probablemente te responderá con un rotundo .
El cáncer es esencialmente una enfermedad de división celular incontrolada. Su desarrollo y progresión suelen estar vinculados a una serie de cambios en la actividad de los reguladores del ciclo celular. Por ejemplo, los inhibidores del ciclo celular evitan que las células se dividan cuando las condiciones no son las adecuadas, por lo que la reducción de la actividad de estos inhibidores puede promover el cáncer. Del mismo modo, los reguladores positivos de la división celular, pueden conducir al cáncer si son demasiado activos. En la mayoría de los casos, estos cambios en la actividad se deben a mutaciones en los genes que codifican proteínas reguladoras del ciclo celular.
Aquí vamos a ver con más detalle qué pasa con las células cancerosas. También veremos cómo las formas anormales de los reguladores del ciclo celular pueden contribuir al cáncer.

¿Qué hay de malo con las células cancerosas?

Las células cancerosas se comportan de manera diferente a las células normales del cuerpo. Muchas de esas diferencias están relacionadas con el comportamiento de la división celular.
Por ejemplo, las células cancerosas pueden multiplicarse en un cultivo (fuera del cuerpo en una placa) sin que se adicionen factores de crecimiento, o señales proteicas que estimulan el crecimiento. Esto contrasta con células normales, las cuales necesitan factores de crecimiento para crecer en el cultivo.
Las células cancerosas pueden crear su propio factor de crecimiento, tener vías de factor de crecimiento que estén atascadas en posición de "encendido" o, en el contexto del cuerpo, incluso engañar a células vecinas para que produzcan factores de crecimiento que las mantenganstart superscript, 1, end superscript.
Diagrama que muestra diferentes respuestas de células normales y cancerosas a la presencia o ausencia del factor de crecimiento.
  • Las células normales en una placa de cultivo no se dividirán sin la adición de factores de crecimiento.
  • Las células cancerosas en una placa de cultivo se dividirán dispongan o no de factores de crecimiento.
Las células de cáncer también ignoran las señales que deberían detener su división. Por ejemplo, cuando las células normales cultivadas en una placa están apretadas por vecinos en todos lados, ya no se dividirán más. Las células de cáncer, en cambio, continúan dividiéndose y se enciman unas sobre otras en capas abultadas.
El ambiente en una placa es diferente del ambiente en el cuerpo humano, pero los científicos piensan que la pérdida de inhibición de contacto en las células de cáncer cultivadas en una placa refleja la pérdida de un mecanismo que normalmente mantiene el balance del tejido en el cuerpostart superscript, 2, end superscript.
Otra característica distintiva de las células cancerosas es su "inmortalidad replicativa", un término elegante para el hecho de que pueden dividirse muchas más veces que una célula somática normal. En general, las células humanas pueden experimentar de 40 a 60 rondas de división antes de perder la capacidad de dividirse, "envejecer" y finalmente morir start superscript, 3, end superscript.
Las células de cáncer pueden dividirse muchas más veces, en gran parte porque expresan una enzima llamada telomerasa, que invierte el desgaste de los extremos del cromosoma que sucede normalmente durante cada división celularstart superscript, 4, end superscript.
Las células cancerosas también son diferentes de las células normales en otras maneras que no están directamente relacionadas con el ciclo celular. Estas diferencias les ayudan a crecer, dividirse y formar tumores. Por ejemplo, las células cancerosas adquieren la capacidad de migrar a otras partes del cuerpo, un proceso llamado metástasis, y de promover el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos, un proceso llamado angiogénesis (que da a las células tumorales una fuente de oxígeno y nutrientes). Las células cancerosas tampoco experimentan muerte celular programada, o apoptosis, en las condiciones en que las células normales si lo harían (por ejemplo, debido al daño del ADN). Además, investigación emergente demuestra que las células cancerosas pueden experimentar cambios metabólicos que contribuyen a un mayor crecimiento y división celularstart superscript, 5, end superscript.
Diagrama que muestra diferentes respuestas de células normales y cancerosas en condiciones que normalmente generarían apoptosis.
  • Una célula normal con daño irreparable de ADN sufrirá apoptosis.
  • Una célula cancerosa con daño irreparable en el ADN no sufrirá apoptosis y en su lugar continuará dividiéndose.

¿Cómo se desarrolla el cáncer?

Las células tienen muchos mecanismos diferentes para restringir la división celular, reparar los daños en el ADN y evitar el desarrollo de cáncer. Debido a esto, se piensa que el cáncer se desarrolla en un proceso de varias etapas, en el que múltiples mecanismos deben fallar antes de que se alcance una masa crítica y las células se vuelvan cancerosas. Específicamente, la mayoría de los cánceres emergen cuando las células adquieren una serie de mutaciones (cambios en el ADN) que hacen que se dividan más rápidamente, evadan controles de división internos y externos, y eviten la muerte celular programadastart superscript, 6, end superscript.
¿Cómo podría funcionar este proceso? En un ejemplo hipotético, una célula podría primero perder la actividad de un inhibidor del ciclo celular, un evento que haría que las descendientes de la célula se dividan un poco más rápidamente. Es poco probable que sean cancerosas, pero pueden formar un tumor benigno, una masa de células que se dividen demasiado, pero no tienen el potencial de invadir otros tejidos (metastatizar)start superscript, 7, end superscript.
Conforme pasa el tiempo, puede ocurrir una mutación en alguna de las descendientes de las células, lo que causa un aumento en la actividad de un regulador positivo del ciclo celular. La mutación puede no causar el cáncer por sí misma tampoco, pero la descendiente de esta célula se dividiría incluso más rápidamente, lo que crea un grupo más grande de células en las cuales podría ocurrir una tercera mutación. Con el tiempo, una célula podría tener suficientes mutaciones para adquirir las características de una célula cancerosa y dar lugar a un tumor maligno, un grupo de células que se dividen excesivamente y pueden invadir otros tejidosstart superscript, 7, end superscript.
Diagrama de una serie hipotética de mutaciones que podría conducir al desarrollo de cáncer.
En la primera etapa, una mutación inicial inactiva un regulador negativo del ciclo celular.
En una de las descendientes de la célula original, ocurre una nueva mutación y provoca una mayor actividad de un regulador positivo del ciclo celular.
En una de las descendientes de esta segunda célula, ocurre una tercera mutación que inactiva un factor de estabilidad del genoma.
Una vez que el factor de estabilidad del genoma se inactiva, se acumulan rápidamente mutaciones adicionales en las descendientes de la célula (debido a que las mutaciones ya no se evitan ni reparan tan eficientemente).
Una vez alcanzada una masa crítica de mutaciones que afectan los procesos pertinentes, la célula con las mutaciones adquiere características cancerosas (división incontrolada, evasión de la apoptosis, capacidad de metástasis, etc.) y se dice que es una célula cancerosa.
A medida que progresa un tumor, sus células típicamente adquieren cada vez más mutaciones. Los cánceres en etapas avanzadas pueden tener cambios importantes en sus genomas, que incluyen mutaciones a gran escala, tales como la pérdida o la duplicación de cromosomas enteros. ¿Cómo surgen estos cambios? Por lo menos en algunos casos, parece que se deben a la inactivación de mutaciones en los mismos genes que mantienen estable al genoma (es decir, los genes que previenen que ocurran o se transmitan las mutaciones)start superscript, 8, end superscript.
Estos genes codifican las proteínas que detectan y reparan el daño del ADN, interceptan agentes químicos que se unen al ADN, mantienen las tapas de telómero en los extremos de los cromosomas y juegan otros roles de mantenimiento importantesstart superscript, 9, end superscript. Si uno de estos genes muta y no funciona, otras mutaciones pueden acumularse rápidamente. Así pues, si una célula tiene un factor de estabilidad del genoma no funcional, sus descendientes pueden alcanzar la masa crítica de mutaciones necesarias para el cáncer mucho más rápidamente que las células normales.

Los reguladores del ciclo celular y el cáncer

Diferentes tipos de cáncer involucran diferentes tipos de mutaciones y cada tumor individual tiene un conjunto de alteraciones genéticas únicas. Sin embargo, en general las mutaciones de dos tipos de reguladores del ciclo celular pueden promover la evolución del cáncer: los reguladores positivos podrían sobreactivarse (volverse oncogénicos), mientras que los reguladores negativos, también llamados supresores tumorales, podrían inactivarse.

Oncogenes

Los reguladores positivos del ciclo celular pueden estar sobreactivos en el cáncer. Por ejemplo, un receptor del factor de crecimiento podría enviar señales incluso cuando no hay factores de crecimiento o una ciclina podría expresarse en niveles anormalmente altos. Las formas sobreactivas (que promueven el cáncer) de estos genes se llaman oncogenes, mientras que las formas normales, que aún no mutan, se llaman protooncogenes. Este sistema de nomenclatura refleja que un protooncogén normal puede convertirse en un oncogén si muta en una forma que aumente su actividad.
Los seres humanos son diploides, lo que significa que tienen dos copias (alelos) de la mayoría de los genes de su genoma. A nivel de todo el organismo, las mutaciones que aumentan la actividad de los genes son a menudo dominantes, es decir que un alelo mutante es suficiente para producir un efecto. Esto se debe a que un alelo sobreactivo y un alelo normal suman un nivel de actividad anormalmente alto.
Las mutaciones que convierten prooncogenes en oncogenes son mutaciones activadoras: aumentan en lugar de disminuir la actividad de un regulador. Por lo tanto, estas mutaciones típicamente se comportan como dominantes a nivel celular y producen un efecto (en este caso, división celular excesiva) cuando solo una de las dos copias de genes de una célula está mutada.
Las mutaciones que convierten los protooncogenes en oncogenes pueden tomar una variedad de formas diferentes. Algunos cambian la secuencia de aminoácidos de la proteína, lo que altera su forma y la atrapan en un estado "siempre activo". Otros implican amplificación, en la que la célula adquiere copias extra de un gen y, por lo tanto, comienza a producir demasiada proteína. En otros casos, un error en la reparación del ADN puede fijar protooncogenes a la parte de un gen diferente y producir una proteína "combo" con actividad no reguladastart superscript, 10, end superscript.
Forma oncogénica de la proteína Ras.
Ras normal se activa cuando los factores de crecimiento se unen a los receptores de factores de crecimiento. Cuando se activa, Ras cambia a su forma unida a GTP y desencadena una vía de señalización que conduce a la división y proliferación celular. Luego Ras normal intercambia GTP por GDP y vuelve a su estado inactivo hasta que la célula percibe más factores de crecimiento.
Una forma oncogénica de Ras se bloquea permanentemente en su forma activa unida a GTP. La proteína Ras oncogénica activa una vía de señalización que conduce al crecimiento y proliferación incluso cuando no están presentes los factores de crecimiento.
Muchas de las proteínas que transmiten señales del factor de crecimiento son codificadas por protooncogenes. Normalmente, estas proteínas conducen la progresión del ciclo celular solamente cuando están disponibles los factores de crecimiento. Sin embargo, si una de las proteínas se vuelve sobreactiva debido a mutación, puede transmitir señales aun cuando no hay factor de crecimiento. En el diagrama anterior, el receptor del factor de crecimiento, la proteína Ras, y la enzima señalizadora Raf son codificadas por protooncogenesstart superscript, 11, end superscript.
Las formas sobreactivas de estas proteínas, a menudo se encuentran en células cancerosas. Por ejemplo, las mutaciones oncogénicas de Ras se encuentran en aprox. 90% de los cánceres pancreáticos. Ras es una proteína G, lo que significa alterna entre una forma inactiva (fijada a la pequeña molécula GDP) y una forma activa (fijada a la molécula similar GTP). Las mutaciones que causan cáncer a menudo cambian la estructura de Ras de modo que ya no pueda cambiar a su forma inactiva, o puede hacerlo solo muy lentamente, lo cual deja a la proteína atascada en el estado de "encendido" (ve la historieta anterior)start superscript, 12, end superscript.

Supresores tumorales

Los reguladores negativos del ciclo celular podrían ser menos activos (o incluso completamente inactivos) en las células cancerosas. Por ejemplo, una proteína que detiene la progresión del ciclo celular en respuesta al daño del ADN podría dejar de detectar el daño o desencadenar una respuesta. Los genes que normalmente bloquean la progresión del ciclo celular son conocidos como supresores tumorales. Los supresores tumorales evitan la formación de tumores cancerosos cuando trabajan correctamente, y cuando estos mutan y por lo tanto no funcionan, se pueden formar tumores .
Los seres humanos son diploides, lo que significa que tienen dos copias (alelos) de la mayoría de los genes en su genoma. A nivel del organismo, las mutaciones que reducen o eliminan la función del gen son típicamente recesivas, lo que significa que ambos alelos deben estar mutados para que se vea un efecto. Eso es porque un alelo "bueno" puede compensar a un alelo mutante no funcional.
Las mutaciones que inactivan los supresores de tumores son mutaciones de pérdida de función: disminuyen o eliminan la actividad de un regulador. Por lo tanto, las mutaciones que inactivan los supresores de tumores normalmente se comportan de una manera recesiva a nivel celular y producen un efecto (en este caso, demasiada división celular) solo cuando están mutadas ambas copias del gen en una célula.
¿Cómo pueden ambas copias de un gen supresor de tumores adquirir mutaciones?
  • Con el tiempo podrían ocurrir dos mutaciones espontáneas que afecten los dos diferentes alelos.
  • Una persona puede heredar un alelo "malo" del supresor tumoral de uno de sus padres, y después perder actividad del otro alelo por una mutación espontánea.
Las personas que heredan un alelo "malo" de uno de sus padres —y, por lo tanto, solo cuentan con un alelo funcional en todas las células del cuerpo— son mucho más propensas a presentar cáncer que las personas que heredan dos alelos normales.
Uno de los supresores de tumores más importante es la proteína tumoral p53, que desempeña un papel clave en la respuesta celular al daño del ADN. p53 actúa principalmente en el punto de control Gstart subscript, 1, end subscript (controla la transición de Gstart subscript, 1, end subscript a S), donde bloquea la progresión del ciclo celular en respuesta al ADN dañado y otras condiciones no favorablesstart superscript, 13, end superscript.
Cuando el ADN de una célula está dañado, una proteína sensora activa a p53, que detiene el ciclo celular en el punto de control Gstart subscript, 1, end subscript al activar la producción de un inhibidor del ciclo celular. Esta pausa gana tiempo para la reparación del ADN, que también depende de p53, cuyo segundo trabajo es activar las enzimas de reparación del ADN. Si el daño es reparado, p53 liberará a la célula, lo que le permite continuar a través del ciclo celular. Si el daño no es reparable, p53 desempeñará su tercer y último papel: activar la apoptosis (muerte celular programada) para que el ADN dañado no sea heredado.
Diagrama que muestra p53 normal y p53 no funcional.
En respuesta al daño del ADN, p53 normal se une al ADN y promueve la transcripción de genes blanco. Primero, p53 desencadena la producción de las proteínas inhibidoras de Cdk y pausa el ciclo celular en G1 para dar tiempo a reparaciones. p53 también activa las vías de reparación del ADN. Finalmente, si la reparación del ADN no es posible, p53 desencadena la apoptosis. El efecto neto de las actividades de p53 es prevenir la herencia del ADN dañado, ya sea por la reparación del daño o por la autodestrucción de la célula.
Cuando una célula contiene solo p53 no funcional que no puede unirse al ADN, el daño del ADN no puede desencadenar ninguna de estas tres respuestas. Aunque p53 aún se activa por el daño, es incapaz de responder, de modo que no puede regular la transcripción de sus blancos. Por lo tanto, la célula no hace una pausa en G1, el daño del ADN no se repara y la apoptosis no se induce. El efecto neto de la pérdida de p53 es permitir que el ADN dañado (mutaciones) se trasmita a las células hijas.
En las células de cáncer, p53 a menudo falta, no es funcional o es menos activa que lo normal. Por ejemplo, muchos tumores cancerosos tienen una forma mutante de p53 que ya no puede unirse al ADN. Puesto que p53 actúa al unirse a los genes objetivo y activar su transcripción, la proteína mutante que no se une no puede hacer su trabajostart superscript, 14, end superscript.
Cuando p53 es defectuoso, una célula con el ADN dañado puede proceder con la división celular. Las células hijas de tal división probablemente heredarán las mutaciones debido al ADN no reparado de la célula madre. A lo largo de las generaciones, las células con p53 defectuoso tienden a acumular mutaciones, algunas de las cuales pueden convertir protooncogenes en oncogenes o inactivar a otros supresores tumorales.
p53 es el gen más comúnmente mutado en cánceres humanos y las células cancerosas sin mutaciones de p53, probablemente inactivan p53 a través de otros mecanismos (por ejemplo, aumento en la actividad de las proteínas que causan que p53 se recicle)start superscript, 14, comma, 15, end superscript.

Verifica tu comprensión: virus y cáncer

Algunas formas de cáncer están relacionadas a tipos específicos de virus. Por ejemplo, la infección con ciertas cepas de virus de papiloma humano puede conducir a cáncer cervical. Estos virus codifican una proteína llamada E6, que une a la proteína p53. ¿Cuál de las siguientes explica por qué el virus del papiloma puede causar cáncer?
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Si el virus del papiloma causa cáncer, la proteína E6 de alguna manera debe reducir la actividad de p53, lo que la hace menos capaz de realizar su trabajo como supresor tumoral.
  • Si E6 volviera a p53 más activa, causara que se uniera con más fuerza al ADN o activara la apoptosis, estos cambios favorecerían la reducción de las posibilidades de desarrollar cáncer.
  • En cambio, si E6 marcó a la p53 para su degradación, la actividad de p53 disminuiría (debido a que los niveles de proteína serían bajos) y aumentarían las posibilidades de división celular no controlada, que podrían llevar al cáncer.
La unión de E6 marca a p53 para su degradación. Los investigadores creen que por esta razón el virus del papiloma puede conducir al cáncer.
Pregunta adaptada de "Cancer and the cell cycle," (Cáncer y el ciclo celular) de OpenStax College, Biology.

Créditos:

Este artículo es un derivado modificado de “Cancer and the cell cycle (El cáncer y el ciclo celular)”, de OpenStax, Biología (CC BY 3.0). Descarga sin costo el artículo original en http://cnx.org/contents/185cbf87-c72e-48f5-b51e-f14f21b5eabd@9.85.
El artículo modificado está autorizado bajo una licencia CC BY-NC-SA 4.0.

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