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El ciclo del ácido cítrico

Resumen y pasos del ciclo del ácido cítrico, también conocido como el ciclo de Krebs o ciclo de los ácidos tricarboxílicos (TCA).

Introducción

¿Qué tan importante es el ciclo del ácido cítrico? Tan importante que tiene no uno, ni dos, ¡sino tres nombres diferentes de uso común hoy en día!
El nombre que usaremos principalmente aquí, ciclo del ácido cítrico, se refiere a la primera molécula que se forma en las reacciones del ciclo: citrato o, en su forma protonada, ácido cítrico. Sin embargo, es posible que escuches que esta serie de reacciones se llame ciclo de los ácidos tricarboxílicos (TCA), por los tres grupos carboxílicos de los primeros dos intermediarios, o el ciclo de Krebs, por su descubridor, Hans Krebs.
Como sea que prefieras llamarlo, el ciclo del ácido cítrico es una pieza central de la respiración celular. Toma acetil CoA—producida por la oxidación del piruvato y derivada originalmente de la glucosa— como su materia prima y, en una serie de reacciones redox, recolecta gran parte de la energía de sus enlaces en forma de moléculas de NADH, FADH2 y ATP. Los acarreadores de electrones reducidos —NADH y FADH2— generados en el ciclo de los ácidos tricarboxílicos pasarán sus electrones a la cadena de transporte de electrones y, mediante fosforilación oxidativa, generarán la mayor parte del ATP producido en la respiración celular.
A continuación, veremos con más detalle cómo funciona este extraordinario ciclo.

Resumen del ciclo del ácido cítrico

En eucariontes, el ciclo del ácido cítrico tiene lugar en la matriz de la mitocondria al igual que la conversión del piruvato en acetil-CoA (en procariontes, todos estos pasos suceden en el citoplasma). El ciclo del ácido cítrico es un circuito cerrado de ocho etapas principales en el que la última parte de la vía regenera la molécula utilizada en el primer paso.
En el primer paso del ciclo, el acetil CoA se combina con una molécula aceptora de cuatro carbonos, el oxaloacetato, para formar una molécula de seis carbonos llamada citrato. Después de un rápido rearreglo, esta molécula de seis carbonos libera dos de sus carbonos como moléculas de dióxido de carbono en un par de reacciones similares, a la vez que produce una molécula de NADH en cada ocasión 1. Las enzimas que catalizan estas reacciones son reguladores clave del ciclo del ácido cítrico y lo aceleran o desaceleran según las necesidades energéticas de la célula2.
La molécula de cuatro carbonos resultante se somete a una serie de reacciones adicionales: primero, se genera ATP —o, en algunas células, una molécula similar llamada GTP— luego se reduce el acarreador de electrones FAD en FADH2 y, por último, se genera otra molécula de NADH. Este conjunto de reacciones regenera la molécula inicial, oxalacetato, con lo que el ciclo puede repetirse.
En general, una vuelta del ciclo del ácido cítrico libera dos moléculas de dióxido de carbono y produce tres NADH, un FADH2 y un ATP o GTP. El ciclo del ácido cítrico ocurre dos veces por cada molécula de glucosa que entra en la respiración celular, porque se obtienen dos piruvatos (y, por lo tanto, dos acetil-CoA) por glucosa.

Pasos del ciclo del ácido cítrico

Ya tienes una idea de las moléculas que se producen durante el ciclo del ácido cítrico. Pero exactamente, ¿cómo se producen estas moléculas? Vamos a analizar el ciclo paso por paso y veremos cómo se producen NADH, FADH2 y ATP/GTP y dónde se liberan las moléculas de dióxido de carbono.
Paso 1. En el primer paso del ciclo del ácido cítrico, el acetil-CoA se une con una molécula de cuatro carbonos, oxalacetato, y libera el grupo CoA a la vez que forma una molécula de seis carbonos llamada citrato.
Paso 2. En el segundo paso, el citrato se convierte en su isómero isocitrato. En realidad, este es un proceso de dos pasos en el que primero se retira una molécula de agua que luego se vuelve a añadir; por eso, a veces describen al ciclo del ácido cítrico como una vía de nueve pasos en lugar de los ocho que aquí enlistamos3.
Paso 3. En el tercer paso, el isocitrato se oxida y libera una molécula de dióxido de carbono, con lo que queda una molécula de cinco carbonos (el α-cetoglutarato). Durante este paso NAD+ reduce a NADH. La enzima que cataliza este paso, la isocitrato deshidrogenasa, es un importante regulador de la velocidad del ciclo del ácido cítrico.
Paso 4. El cuarto paso es similar al tercero. En este caso, es el α-cetoglutarato que se oxida, lo que reduce un NAD+ en NADH y en el proceso libera una molécula de dióxido de carbono. La molécula de cuatro carbonos resultante se une a la coenzima A y forma el inestable compuesto succinil-CoA. La enzima que cataliza este paso, α-cetoglutarato deshidrogenasa, también es importante en la regulación del ciclo del ácido cítrico.
Crédito de la imagen: modificado de "Oxidación de piruvato y ciclo del ácido cítrico: Figura 2" de OpenStax College, Biología, CC BY 3.0
Paso 5. En el quinto paso, la CoA de la succinil-CoA se sustituye con un grupo fosfato que luego es transferido a ADP para obtener ATP. En algunas células se utiliza GDP (guanosín difosfato) en lugar de ADP, con lo que se obtiene GTP (guanosín trifosfato) como producto. La molécula de cuatro carbonos producida en este paso se llama succinato.
Paso 6. En el sexto paso se oxida el succinato y se forma otra molécula de cuatro carbonos llamada fumarato. En esta reacción se transfieren dos átomos de hidrógeno (junto con sus electrones) a FAD para formar FADH2. La enzima que realiza este paso se encuentra incrustada en la membrana interna de la mitocondria, por lo que el FADH2 puede transferir sus electrones directamente a la cadena de transporte de electrones.
Paso 7. En el séptimo paso se le añade agua a la molécula de cuatro carbonos fumarato, con lo que se convierte en otra molécula de cuatro carbonos llamada malato.
Paso 8. En el último paso del ciclo del ácido cítrico, se regenera el oxalacetato (el compuesto inicial de cuatro carbonos) mediante la oxidación del malato. En el proceso, otra molécula de NAD+ se reduce a NADH.

Los productos del ciclo del ácido cítrico

Regresemos un poco para hacer cuentas y seguir el camino de los carbonos que entran al ciclo del ácido cítrico y calcular la producción de ATP y acarreadores de electrones reducidos (NADH y FADH2).
En una sola vuelta del ciclo,
  • entran dos carbonos del acetil-CoA y se liberan dos moléculas de dióxido de carbono;
  • se generan tres moléculas de NADH y una de FADH2; y
  • se produce una molécula de ATP o GTP.
Estas cifras son para una vuelta del ciclo, que corresponde a una molécula de acetil CoA. Cada glucosa produce dos moléculas de acetil CoA, por lo que debemos multiplicar estas cifras por 2 si queremos conocer el rendimiento por glucosa.
En cada vuelta entran dos carbonos (del acetil-CoA) al ciclo del ácido cítrico y se liberan dos moléculas de dióxido de carbono. Sin embargo, las moléculas de dióxido de carbono no contienen carbonos del acetil-CoA que acaba de entrar al ciclo. En su lugar, los carbonos del acetil-CoA se incorporan inicialmente a los intermediarios del ciclo y se liberan como dióxido de carbono hasta en ciclos posteriores. Después de suficientes vueltas, todos los carbonos del grupo acetilo del acetil-CoA se liberan como dióxido de carbono.

¿Dónde está todo el ATP?

Puedes estar pensando que la producción de ATP del ciclo del ácido cítrico es casi insignificante. ¿Todo ese trabajo solo para un ATP o GTP?
Es cierto que el ciclo del ácido cítrico no produce mucho ATP directamente. Sin embargo, puede hacer muchísimo ATP indirectamente por el NADH y el FADH2 que genera. Estos acarreadores de electrones conectarán con la última parte de la respiración celular, al depositar sus electrones en la cadena de transporte de electrones para impulsar la síntesis de moléculas de ATP mediante la fosforilación oxidativa.

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