Los telómeros y la telomerasa

Si pudieras hacer un acercamiento y mirar el ADN en la punta de uno de tus cromosomas, ¿qué verías? Tal vez esperarías encontrar genes o algunas secuencias de ADN que participen en la regulación génica. En cambio, lo que realmente encontrarías es una única secuencia – TTAGGG – repetida una y otra vez, cientos o incluso miles de veces.

Las regiones repetitivas en los extremos de los cromosomas se llaman telómeros y se encuentran en una amplia gama de especies eucariontes, desde seres humanos hasta protistas unicelulares. Los telómeros actúan como tapones que protegen las regiones internas de los cromosomas y se desgastan un poco en cada ronda de replicación del ADN.

En este artículo, veremos más de cerca por qué son necesarios los telómeros, por qué se acortan durante la replicación del ADN y cómo se usa la enzima telomerasa para extenderlos.

A diferencia de los cromosomas bacterianos, los cromosomas de eucariontes son lineales (con forma de bastón), lo que significa que tienen extremos. Estos extremos representan un problema en la replicación del ADN. Justo en los extremos del cromosoma, el ADN no se puede copiar completamente en cada ronda de replicación y por resultado se observa un lento y gradual acortamiento del cromosoma.

¿Por ocurre esto? Cuando se copia el ADN, una de las dos nuevas cadenas de ADN en una horquilla de replicación se hace continuamente y se llama cadena líder. La otra cadena se produce en muchos fragmentos pequeños llamados fragmentos de Okazaki, cada uno de los cuales comienza con un cebador de ARN y se conoce como cadena rezagada. (Para más información, revisa el artículo sobre replicación del ADN).

En la mayoría de los casos, los cebadores de los fragmentos de Okazaki pueden sustituirse fácilmente con ADN y los fragmentos se conectan para formar una cadena intacta. Sin embargo, cuando la horquilla de replicación llega al final del cromosoma, hay (en muchas especies, incluyendo seres humanos) un corto segmento de ADN que no se cubre por un fragmento de Okazaki; en esencia, no hay manera de comenzar un fragmento porque el cebador caería más allá del final del cromosoma$^1$start superscript, 1, end superscript. Además, el cebador del último fragmento de Okazaki que sí se alcanza a hacer no se puede reemplazar con ADN como otros cebadores.

Gracias a estos problemas, parte del ADN al final de un cromosoma eucarionte se deja sin copiar en cada ronda de replicación y se producen proyecciones de cadena sencilla. Tras múltiples rondas de división celular, el cromosoma se volverá más y más corto conforme este proceso se repite.

En células humanas, el último cebador de ARN de la cadena atrasada puede encontrarse de $70$70 a $100$100 nucleótidos antes del final de cromosoma$^{2}$squared. De esta manera, las cadenas sobresalientes producidas por la replicación incompleta de los extremos en seres humanos son bastante largas y el cromosoma se acorta significativamente con cada ronda de división celular.

Para evitar la pérdida de genes por el desgaste de los extremos del cromosoma, las puntas de los cromosomas eucariontes tienen “tapones” de ADN especializado llamadas telómeros. Los telómeros se componen de cientos o miles de repeticiones de la misma secuencia corta de ADN, que varía entre organismos, pero en seres humanos y otros mamíferos es 5'-TTAGGG-3'.

Los telómeros necesitan protegerse de los sistemas de reparación del ADN de la célula porque tienen cadenas sobresalientes que "parecen" ADN dañado. La cadena sobresaliente en el extremo de la cadena rezagada del cromosoma se debe a la replicación incompleta de los extremos (observa la figura anterior). La parte sobresaliente en el extremo de la cadena líder del cromosoma se genera por enzimas que cortan y eliminan parte del ADN$^1$start superscript, 1, end superscript.

En algunas especies (como los seres humanos), las cadenas sobresalientes se unen a repeticiones complementarias en ADN de doble cadena cercano y causan que los extremos del telómero formen bucles protectores$^3$cubed. Las proteínas asociadas a los extremos de los telómeros también ayudan a protegerlos y evitan que se activen vías de reparación del ADN.

Las repeticiones que componen un telómero se pierden lentamente después de muchos ciclos de división, y proporcionan un amortiguador que protege las regiones internas del cromosoma que contienen los genes (al menos por un periodo de tiempo). El acortamiento de los telómeros se ha relacionado con el envejecimiento celular y la pérdida progresiva de los telómeros podría explicar por qué las células solo pueden dividirse un cierto número de veces$^4$start superscript, 4, end superscript.

Algunas células tienen la capacidad de revertir el acortamiento de los telómeros por la expresión de la telomerasa, una enzima que extiende los telómeros de los cromosomas. La telomerasa es una ADN polimerasa dependiente de ARN, lo que significa que es una enzima que puede producir ADN usando un molde de ARN.

¿Cómo funciona la telomerasa? La enzima se une a una molécula de ARN especial que contiene una secuencia complementaria a la repetición telomérica. La enzima extiende (añade nucléotidos a) la cadena sobresaliente de ADN telomérico al usar este ARN complementario como molde. Cuando la proyección tiene un largo suficiente, la maquinaria de replicación del ADN normal (es decir, la que usa cebadores de ARN y ADN polimerasa) puede sintetizar una cadena complementaria y se produce ADN de doble cadena.

El cebador no puede colocarse justo en el extremo del cromosoma y no puede reemplazarse por ADN, por lo que todavía estará presente una cadena sobresaliente. Sin embargo, la longitud total del telómero será mayor.

La mayoría de las células somáticas (la células del cuerpo) no suelen tener telomerasa activa, pero esta enzima se encuentra activa en células germinales (las células que producen espermatozoides y óvulos) y en algunas células troncales adultas. Estos tipos de células deben experimentar muchas divisiones o, en el caso de las células germinales, dan lugar a un nuevo organismo cuyo "reloj" telomérico debe estar en ceros$^5$start superscript, 5, end superscript.

Curiosamente, muchas células cancerosas tienen telómeros acortados y telomerasa activa. Si se pudiera inhibir la telomerasa con fármacos como parte del tratamiento de un cáncer, su división excesiva (y por lo tanto, el crecimiento del tumor canceroso) potencialmente podrían detenerse.