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Contenido principal

Regulación tras la transcripción

Empalme alternativo, miARN y siARN, factores de iniciación de la traducción y modificaciones proteicas.

Puntos más importantes:

  • Incluso después de que un gen se ha transcrito, la expresión génica aún puede ser regulada en varias etapas.
  • Algunos transcritos pueden experimentar empalme alternativo, y producir diferentes ARNm y proteínas del mismo transcrito de ARN.
  • Algunos ARNm son el blanco de microARNs, pequeños ARNs reguladores que pueden causar que un ARN se corte en pedacitos o bloquee la traducción.
  • La actividad de una proteína puede regularse después de la traducción, por ejemplo, mediante la remoción de aminoácidos o la adición de grupos químicos.

Introducción

Los genes que "enciende" una célula eucarionte determinan en gran parte su identidad y características. Por ejemplo, una célula fotorreceptora en tu ojo puede detectar la luz porque expresa los genes para las proteínas sensibles a la luz, así como los genes para los neurotransmisores que permiten que las señales sean transmitidas al cerebro.
En células eucariontes como los fotorreceptores, la expresión génica a menudo se controla fundamentalmente a nivel de la transcripción. Sin embargo, eso no significa que la transcripción sea la última oportunidad para la regulación. También se pueden regular fases posteriores de la expresión génica, tales como las siguientes:
  • Procesamiento del ARN, como el empalme, la adición del casquete y la adición de una cola poli-A
  • Traducción y la vida útil del ARN mensajero (ARNm) en el citosol
  • Modificaciones de la proteína, tales como la adición de grupos químicos
En las secciones siguientes, discutiremos algunos tipos de regulación génica comunes que ocurren después de que se ha formado un transcrito del ARN.

Regulación del procesamiento del ARN

Cuando un gen eucarionte se transcribe en el núcleo, el transcrito primario (molécula de ARN recién hecha) todavía no se considera un ARN mensajero, sino que es una molécula “inmadura” llamada pre-ARNm.
El pre-ARNm tiene que pasar por algunas modificaciones para convertirse en una molécula madura de ARNm que puede salir del núcleo y ser traducida. Estas incluyen el proceso de corte y empalme, la adición del casquete y la adición de una cola poli-A, cada uno de los cuales se puede potencialmente regular, es decir acelerar, retrasar o alterar para dar lugar a un producto diferente.

Empalme alternativo

La mayoría de las moléculas pre-ARNm tienen secciones que se eliminan de la molécula, llamadas intrones y secciones que se unen o pegan para hacer el ARNm final, llamadas exones. Este proceso se llama corte y empalme.
En el proceso de corte y empalme alternativo, pueden seleccionarse diferentes porciones de un ARNm y usarse como exones. Esto permite formar dos (o más) moléculas de ARNm a partir de un pre-ARNm.
Diagrama de un pre-ARNm empalmado en dos diferentes variantes. Hay cuatro posibles exones en el pre-ARNm: 1, 2, 3 y 4
La variante 1 contiene los exones 1, 2 y 4, pero no el exón 3.
La variante 2 contiene los exones 1, 3 y 4, pero no el exón 2.
Imagen modificada de "Regulación génica postranscripción en eucariontes: Figura 1," por OpenStax College, Biology (CC BY 3.0).
El proceso de corte y empalme alternativo no es un proceso aleatorio. Al contrario, típicamente es controlado por proteínas reguladoras. Las proteínas se unen a sitios específicos en el pre-ARNm y le “dicen” a los factores de corte y empalme qué exones deben utilizarse. Diferentes tipos de células pueden expresar diferentes proteínas reguladoras, así que se pueden usar diferentes combinaciones de exones en cada tipo de célula, lo que conduce a la producción de diferentes proteínas.

Pequeños ARN reguladores

Una vez que un ARNm ha salido del núcleo, puede o no ser traducido muchas veces para hacer proteínas. Dos factores decisivos clave de cuánta proteína se hace a partir de un ARNm son su “duración” (cuánto tiempo flota en el citosol) y qué tan fácilmente la maquinaria de traducción, como el ribosoma, puede unirse a ella.
Una clase recientemente descubierta de reguladores, llamada pequeños ARN reguladores, puede controlar la duración y la traducción del ARNm. Veamos cómo funciona esto.

microARNs

Los microARNs (miARNs) estuvieron entre los primeros ARN reguladores pequeños en ser descubiertos. Un miARN se transcribe inicialmente como una molécula larga de ARN, que forma pares de bases consigo misma y se pliega para hacer una horquilla.
A continuación, la horquilla es cortada por enzimas, y se libera un pequeño fragmento de doble cadena de aproximadamente 22 nucleótidos. Una de las cadenas en este fragmento es el miARN maduro, que se une a una proteína específica para hacer un complejo de ARN-proteína.
Diagrama que muestra de dónde provienen los miARN y cómo regulan los blancos.
Primero, un precursor del microARN se transcribe a partir de un gen de microARN. El precursor se pliega en una horquilla, que luego es procesada por enzimas, por lo que es un dúplex corto de ARN (de doble cadena) que no es perfectamente complementario. Una cadena de este dúplex es el miARN, que se asocia con una proteína para formar un complejo miRNA-proteína.
El miRNA dirige el complejo proteico a los ARNm que son parcial o totalmente complementarios al miRNA. Cuando el miARN es perfectamente complementario al ARNm, con frecuencia enzimas en el complejo proteico cortan el ARNm en dos. Cuando el miARN no es perfectamente complementario al ARNm, el complejo miARN-proteína puede permanecer unido al ARNm y bloquear la traducción.
Imagen modificada de "biogénesis de mi ARN," por Narayanese, CC BY-SA 3.0. La imagen modificada está registrada con un licencia CC BY-SA 3.0
El miARN dirige al complejo proteico hacia moléculas de ARNm “correspondientes" (las que forman pares de bases con el miARN). Cuando el complejo proteína-ARN se unesquared:
  • Si el miARN y su objetivo se emparejan perfectamente, una enzima en el complejo proteína-ARN típicamente cortará el ARNm por la mitad, lo que conduce a su degradación.
  • Si el miARN y su objetivo tienen alguna incompatibilidad, el complejo proteína-ARN puede, en cambio, unirse al ARNm y evitar su traducción.
Estas no son las únicas maneras en que los miARN inhiben la expresión de sus blancos y los científicos todavía están investigando sus muchos modos de accióncubed.
¿Qué hacen realmente los miARN en los organismos? Su papel directo es reducir la expresión de sus genes blanco, pero pueden desempeñar este papel para producir muchos resultados diferentes.
Por ejemplo, en los ratones, un miARN específico juega un papel clave en el desarrollo y función del sistema vascular (circulatorio). Los ratones sin función de este miARN tuvieron defectos en el desarrollo del corazón y no pudieron sobrevivir. Los cambios en los niveles de expresión de miARN también están asociados con enfermedades humanas, incluyendo varios tipos de cáncer y la hipertrofia cardiacastart superscript, 4, end superscript.

Regulación de la traducción

Ya hemos visto cómo los miARN pueden inhibir la traducción, pero hay varias otras maneras en que la traducción de un ARNm también se puede regular en una célula. Un paso clave para la regulación es la iniciación de la traducción.
Para que la traducción comience, el ribosoma, un complejo de ARN y proteínas que alberga el proceso de la traducción, se debe ensamblar sobre el ARNm. En este proceso participan muchas proteínas "auxiliares", que aseguran que el ribosoma esté colocado correctamente. La traducción puede regularse de manera global (para todos los ARNm en la célula) a través de cambios en la disponibilidad o actividad de las proteínas "auxiliares".
Por ejemplo, para que la traducción comience, una proteína llamada factor de iniciación eucariota 2 (eIF-2) debe unirse a una parte del ribosoma llamada la subunidad pequeña. La unión del eIF-2 es controlada por fosforilación, o la adición de un grupo fosfato a la proteína.
Cuando eIF-2 se fosforila, se "apaga", es decir experimenta un cambio de forma y ya no puede desempeñar su papel en la iniciación, así que no puede comenzar la traducción. Por el contrario, cuando el eIF-2 no está fosforilado, está encendido y puede desempeñar su papel en la iniciación, lo que permite que proceda la traducción.
Crédito de la imagen: "Traducción eucariótica y regulación génica postraduccional," por OpenStax College, Biología, CC BY 4.0
De esta manera, la fosforilación de eIF-2 actúa como un interruptor, capaz de encender o apagar la traducción. La inactivación de la traducción puede ser una buena estrategia cuando la célula no puede "darse el lujo" de hacer nuevas proteínas (por ejemplo, cuando la célula está privada de nutrientes)start superscript, 5, end superscript.

Las proteínas pueden regularse después de la traducción

También hay mecanismos reguladores que actúan en las proteínas que ya se han hecho. En estos casos, una “corrección” de la proteína –como la eliminación de aminoácidos o la adición de una modificación química– puede conducir a un cambio en su actividad o su comportamiento. Estos pasos del procesamiento y modificación pueden ser blancos para la regulación.
Por ejemplo, algunas proteínas se deben partir (cortar) proteolíticamente para activarse. La insulina utilizada por los diabéticos es un ejemplo. A otras proteínas se les puede agregar grupos químicos, tales como grupos metilo, fosfato, acetil y ubiquitina. A menudo, estos grupos se pueden agregar o eliminar de manera dinámica para controlar la actividad.
La adición o eliminación de grupos químicos puede regular la actividad de la proteína o el tiempo que una proteína permanece en la célula antes de someterse a "reciclaje". A veces, las modificaciones químicas también pueden determinar dónde se encuentra una proteína en la célula, por ejemplo, en el núcleo o citoplasma, o unido a la membrana plasmática.

Fosforilación

Una de las modificaciones postraducción más comunes es la fosforilación, en la cual se agrega un grupo fosfato a una proteína. El efecto de la fosforilación varía de proteína a proteína: algunas son activadas por la fosforilación, mientras que otras son desactivadas, y otras simplemente cambian su comportamiento (interactúan con un compañero diferente o van a una parte distinta de la célula).
Imagen de una proteína que muestra la estructura química del grupo fosfato al que está unida; el grupo fosfato lleva una carga negativa.
Vimos un ejemplo de esto anteriormente, cuando se examinó cómo eIF-2 se inactiva al agregarle un grupo fosfato (lo que bloquea la traducción). Sin embargo, muchas proteínas diferentes pueden ser fosforiladas selectivamente, lo que produce diversos efectos según la función de la proteína en la célula.

Ubiquitinación

Las proteínas pueden marcarse para degradación al agregarles un marcador químico llamado ubiquitina. Las proteínas marcadas con ubiquitina se llevan al proteasoma, o “centro de reciclaje” de la célula y se descomponen hasta sus partes constitutivas. La ubiquitinación es una manera importante de controlar la persistencia de una proteína en la célula.
Cómo una proteína se marcada con ubiquitina y se degrada. Primero, se agrega la ubiquitina a la proteína. Después, la proteína se lleva al proteasoma, donde se descompone y se “recicla” por partes.
Crédito de la imagen: "Traducción eucariótica y regulación génica postraduccional: Figura 2," por OpenStax College, Biology CC BY 4.0

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